导  读

FDA临床药理办公室OCP汇总和统计了2018-2019年，OCP收到的与PBPK相关的申报材料，包括56个IND，57个NDA和3个BLA。并列出了32个新药对应的PBPK审评报告链接，PBPK建模的目的，FDA对该PBPK模型的审评反馈，对处方信息的影响及对应的章节，建模不充分或不能引导处方信息撰写的原因，应用领域和治疗领域。

PDF清晰版的药物PBPK模型汇总表，请通过扫描下方二维码索取：

摘  要

自2016年以来，提交给FDA申报材料中临床药理学章节里含有生理药代动力学PBPK分析已成为了常规。FDA临床药理办公室OCP已在2018年发表了相关的评论，汇总了2008-2017年收到的申报材料中PBPK模型的应用和对处方信息的影响。本综述中，FDA临床药理办公室将更新及汇总2018-2019年收到的申报材料中PBPK模型的应用，并介绍几个重点的代表性案例。

关键词

OCP：临床药理办公室 Office of Clinical Pharmacology

DDI：药物相互作用 Drug-Drug Interactions

USPI：美国处方信息 US Prescribing Information

MIDD：模型引导的药物研发Model-Informed Drug Development

M&S：建模与模拟 Modeling and Simulation

PBPK：生理药代动力学 Physiologically Based Pharmacokinetic

PK: 药代动力学 Pharmacokinetics

2018-2019年FDA临床药理办公室收到的申报材料中含有PBPK模型的概述

2018和2019年，FDA临床药理办公室OCP收到的与PBPK相关的申报材料数量（IND+NDA）与2016年和2017年的申报数量相似，即每年申报总数在50-60件。2018到2019年，OCP收到了与PBPK相关的申报材料，包括56个IND，57个NDA和3个BLA。申报材料中按治疗领域细分，数量最多的是肿瘤科，其次是血液科，神经科和精神病科（图1）。这些数字并未通过每个领域的NDA或IND提交总数进行标准化。

此外，OCP还调查了CDER在2013至2019年期间收到的NDA申报中与PBPK相关的数量和百分比。该统计分析基于CDER的年报“获批的新分子实体NME和新治疗生物制品（仅限CDER）”。该分析始于2013年，因为之前申报材料中含有PBPK分析的数量很少。本项分析中，将每年申报材料中含有PBPK分析的数量除以每年获批的小分子实体数量，因为申报材料中大多数PBPK分析是针对小分子的。图2显示，2013- 2017年，NDA中每年约有20%包含了PBPK分析，2016年除外，该年份的占比下降到了<10%。而在2018年该占比又增至约35%，2019年增至45%。本统计分析的局限性在于：未考虑NDA后期的补充材料或药品上市后要求/上市后承诺中含有的PBPK分析。

最后，OCP还统计分析了2018年和2019年OCP收到的申报材料含有PBPK模型，及其在各个应用领域的分布情况（图3）。我们将应用领域划分为：酶介导的药物相互作用DDI，转运体介导的DDI，肝功能损伤人群，肾功能损伤人群，吸收，胃酸减少剂介导的DDI，食物效应，儿科，基因多态性，疾病和其他。其中“其他”包括采用PBPK模型预测人体首次PK，或预测药物在特定组织/器官（例如肝脏）中的浓度。因为每个申报材料中可能不止一个应用，因此申报材料中的PBPK应用总数大于申报材料的总数。2018-2019年申报材料中PBPK的应用分布与往年相似1。与DDI相关的PBPK分析占了申报总数的56%，排第二位是儿科(9%)，第三位是吸收(7%)。

PBPK建模与模拟对处方信息的影响

在美国，处方信息是为医疗卫生从业人员撰写的，必须包含人用处方药或生物制品安全有效使用方法所需的基本科学信息概要2。通常，美国处方信息USPI中的“临床药理学”部分（第12.3节）将包含大量PBPK和其他建模方法的定量信息（表1）。当此信息包含在USPI中时，它应当具有重要的临床意义和指导价值，并应简明扼要地描述PBPK方法的分析结果。通常，如PBPK定量分析的结果足以替代专门的临床研究，并引导监管的决策，则不需要基于特定分析（例如PBPK）或模型设计的详细信息进行明确的声明，除非需要合理且清晰地说明额外的相关信息对临床具有重要意义。此外，PBPK的相关信息还可以出现在美国处方信息USPI的其他章节，比如给药剂量和用法（章节2），药物相互作用（章节7），特定人群的使用（章节8）3。

在某些情况下，虽然PBPK分析的数据是充足的，但仍然不能用于指导处方信息的撰写，因为当替代临床研究的结果或模型预测DDI的结果，无法证明提供了该药物安全有效的使用方法的必要科学信息。这时，从临床药理学的角度，PBPK分析结果对整体监管决策的制定虽然有贡献，但不一定需要反映在处方信息USPI中。

案 例

本节中，我们将讨论PBPK分析中具有独特代表性的几个应用案例，每种情况以及其他案例的详细信息，请参阅表1和已发布的法规审评报告。应注意的是，我们讨论的这些应用案例涵盖了各种不同的场景（例如，不同的药物属性，不同的模型开发，不同的验证数据集，需考虑不同的安全性和有效性等）和不同的应用领域（例如，转运体介导的DDI，基因组学，器官损伤，吸收，儿科等）。尽管临床药理办公室OCP在这些应用领域积累了不少经验，但总体的经验仍然十分有限，因此仍需要逐个案例进行评估，并且目前还无法通用化。模型引导的药物研发MIDD试验计划为申办方和FDA就建模与模拟方法（包括药物开发的PBPK计划）最佳应用的交流提供了机会 4。

针对有机阴离子转运体-3（OAT3）介导的DDI的PBPK分析

巴瑞替尼Baricitinib是用于治疗类风湿关节炎（RA）的Janus激酶抑制剂。体外试验表明巴瑞替尼是CYP3A4，OAT3，P-gp，乳腺癌耐药蛋白BCRP，多药及毒性化合物外排转运蛋白2K（MATE2K）的底物。肾脏排泄是该药物的主要排泄途径，其中尿排泄原型药物占体循环吸收剂量的80%以上5，6。在临床DDI研究中，CYP3A调节剂（酮康唑，氟康唑和利福平）和P-gp抑制剂（环孢素）对巴瑞替尼体内PK的改变程度并未显现显著的临床意义，但丙磺舒（OAT3抑制剂）使巴瑞替尼的血浆AUC增加了2倍 5 。

采用PBPK分析考察健康受试者和类风湿关节炎（RA）患者中，OAT3抑制剂（丙磺舒，布洛芬和双氯芬酸）对巴瑞替尼体内PK的影响 5。申办方开发了一种基于机制的肾脏模型，用于描述巴瑞替尼的肾小球滤过和肾脏主动分泌。模型中使用转运体（例如OAT3）的体外摄取参数，来描述巴瑞替尼单剂量（4mg）和多剂量（每天2mg或5mg，持续28天）口服给药后的血浆PK曲线5，而尿排泄的模型验证采用的是巴瑞替尼4mg单剂量口服给药的数据 6 。

在提交的巴瑞替尼（OAT3底物）模型中，采用肾脏顶侧端的转运体清除率进行模型的拟合。假定OAT3摄取的相对活性因子/相对表达因子=1。为了模拟健康受试者中OAT3抑制剂丙磺舒，布洛芬或双氯芬酸对巴瑞替尼体内PK的影响，申办方将体外最大的半数抑制浓度（IC 50 ）作为抑制常数Ki。该模型假设DDI发生在OAT3高表达的基底侧。使用丙磺舒的体外平均IC 50 值4.41μM作为考察OAT3抑制效应的浓度，该模型可以较好地描述健康受试者中丙磺舒对巴瑞替尼 体内PK的影响（存在和不存在促动药情况下的预测比值AUCR为1.95，试验观测值AUCR为2.03）。申办方之前已证明，所提交的PBPK建模方法可以较好地描述存在和不存在OAT3抑制剂布洛芬的情况下，培美曲塞（OAT3底物）的体内PK曲线7。在培美曲塞的PBPK模型中，拟合后的OAT3的相对表达因子为5.3。开发的布洛芬模型，使用IC 50 值的1/2 作为Ki值（2.1μM）来验证布洛芬对培美曲塞的抑制效应7。临床药理办公室的审评小组进一步采用IC 50 值的1/2 作为Ki值，评估布洛芬和双氯芬酸对巴瑞替尼的影响，预测结果显示这两种抑制剂对巴瑞替尼的影响很小。在模拟时，使用了Ki = IC 50 和Ki = IC 50  / 2，以此覆盖Ki估算带来的潜在不确定度。模拟结果呈现在巴瑞替尼处方信息的12.3节中。

申办方的另一个目标是评估类风湿关节炎RA患者中丙磺舒对巴瑞替尼的影响。但因为缺乏人体数据来支持RA人群中OAT3的表达/活性将下调的模型假设，因此该PBPK不足以用于作为支持巴瑞替尼与OAT3抑制剂合并用药时的剂量调整的依据 5  。

该案例的亮点在于采用体外相关的摄取数据和抑制数据并进行最少量的优化，该PBPK模型就可以合理地描述观测到的OAT3介导的DDI。Taskar等人在最近的一篇评论文章中也报道了类似的例子 8。更多的建模实例将提高应用这种方法预测OAT3介导的DDI的置信度。

基于CYP2C9基因多态性的DDI的PBPK分析

考虑到CYP2C9基因多态性可能会影响CYP2C9底物的体内PK，CYP2C9调节剂可能也会因为基因多态性不同程度地影响药物的PK。在每个基因型或表型亚群体中开展体内PK和临床DDI研究可行性较低。已有法规申报资料中采用PBPK建模和模拟评估CYP基因多态性和调节剂对底物体内PK的影响 9 。本节我们将提供采用PBPK分析以评估CYP2C9基因型和CYP2C9调节剂对CYP2C9底物体内PK的联合效应的2个应用案例。

西尼莫德Siponimod是一种选择性磷酸鞘氨醇-1(S1P1)受体调节剂，可用于治疗复发性多发性硬化症。西尼莫德是CYP2C9和CYP3A4的底物，CYP2C9和CYP3A4对西尼莫德代谢的贡献率分别为80%和18%。西尼莫德对CYP酶无显著的抑制或诱导潜力，并且不是摄取和外排转运体的底物。申办方使用人肝微粒体评估了CYP2C9基因型对西尼莫德清除的影响10。申办方开展了PBPK分析以评估CYP2C9不同基因型以及CYP3A4 / CYP2C9抑制剂或诱导剂对西尼莫德体内PK的影响11。CYP2C9突变等位基因的固有清除率是通过针对每种基因型亚人群的群体PK分析估算得到的。西尼莫德的PBPK模型初步验证是通过对比携带CYP2C9 * 1 / * 1（野生型），* 2 / * 3和* 3 / * 3基因型受试者的PK数据完成的 10 ，11。该模型也可以描述在携带CYP2C9基因型* 1 / * 1，* 1 / * 2或*1/*3的受试者中，西尼莫德与氟康唑（CYP2C9和CYP3A抑制剂），利福平（CYP2C9和CYP3A诱导剂）合并用药后的体内PK变化和DDI情况。接着，采用该模型预测在携带CYP2C9 *1/*1, *1/*2, *2/*2, *1/*3, *2/*3 基因型的受试者中，CYP2C9和CYP3A调节剂（氟康唑，酮康唑，红霉素，氟伏沙明和依非韦伦）对西尼莫德 体内PK的影响 10 ，11。

厄达替尼Erdafitinib是一种激酶抑制剂，可用于治疗既往治疗后出现FGFR3或FGFR2基因突变和出现疾病进展的尿路上皮癌。厄达替尼是CYP2C9和CYP3A的双重底物，并通过多种途径进行清除。根据厄达替尼的人体物质平衡研究，体外试验研究和理化性质，约67%是通过代谢进行清除的，CYP2C9 (39%)，CYP3A4 (20%)和其他的肝脏清除(8%)，14%是通过肾脏进行清除的，19%是通过胆汁排泄进行清除的。随着CY2C9酶活性的变化，在CYP2C9不同基因型的亚人群中通过每种途径清除的百分比也不同。该模型已通过在携带CYP2C9 *1/*1 和*1/*2的受试者开展的厄达替尼的临床PK数据，和该药物与氟康唑（CYP2C9和CYP3A4抑制剂）和伊曲康唑（CYP3A抑制剂）合并用药的DDI临床研究数据进行验证。接着，采用该模型预测了在携带CYP2C9 *1/*1, *1/*2, *1/*3, *2/*2, *2/*3, *3/*3基因型的受试者中，CYP2C9和CYP3A调节剂（氟康唑，伊曲康唑，利福平）对厄达替尼体内PK的影响12。

这些审评的主要考虑因素是每种CYP2C9基因型亚人群相对于野生型的清除率变化。在审评流程中，临床药理办公室审评小组就CYP2C9基因型对其他CYP2C9底物如华法林，托拉塞米和甲苯磺丁酰胺清除率的影响进行了文献调研。发现如无显著的肝转运体介入，每种基因型的CYP2C9清除率相对于* 1 / * 1基因型（野生型）的清除率是相似的。文献报道*1/*2基因型的清除率约大于等于* 1 / * 1基因型的90%，*1/*3和*2/*2基因型的清除率约是* 1 / * 1基因型的50%-70%，*2/*3基因型的清除率约是* 1 / * 1基因型的30%-50%，*3/*3基因型的清除率约是* 1 / * 1基因型的10%。预测结果表明，CYP2C9调节剂和基因型对厄达替尼体内PK的联合效应小于西尼莫德预测的联合效应，这是因为CYP2C9途径对厄达替尼的总清除率的贡献较小（厄达替尼 39%，西尼莫德80%）。这两个案例的PBPK分析结果都指导了处方信息章节7和12.3的撰写。

这几个案例的亮点是通过整合每种CYP2C9基因型亚人群的相对清除率的已知信息，并通过PBPK建模的方法预测CYP2C9底物在携带不同CYP2C9基因型的各种亚人群中的体内PK和DDI情况。以前已有人使用相似的方法来评估CYP2D6基因多态性对格鲁司他Eliglustat体内PK的影响，格鲁司他是CYP2D6和CYP3A的底物 9 。

针对药物既是CYP3A的底物又是CYP3A的调节剂的PBPK分析

在2018年和2019年申报材料的PBPK中，有几个药物既是CYP3A的底物又是CYP3A的调节剂。这些药物（作为CYP3A调节剂）可能会调节自身的PK，同时与CYP3A调节剂联合给药后也可能会导致药物的PK产生变化（作为CYP3A底物）。这种两向的相互作用可能会导致复杂的PBPK分析。本节将通过3个应用案例来讲解PBPK分析在评估此类DDI风险的应用。

阿帕鲁胺Apalutamide是用于治疗前列腺癌的选择性雄激素受体抑制剂。阿帕鲁胺被CYP2C8和CYP3A4代谢并形成活性代谢产物N-去甲基阿帕鲁胺（M3）。

体外试验显示，阿帕鲁胺是CYP2C8的抑制剂，是CYP2C19和CYP3A的诱导剂，以及OCT2，MATEs和OAT3的抑制剂。体内试验显示，伊曲康唑（CYP3A强抑制剂）不会改变阿帕鲁胺和活性代谢产物M3的AUC；阿帕鲁胺单剂量给药后，吉非贝齐（CYP2C8强效抑制剂）将使阿帕鲁胺的AUC0-672和AUCinf分别增加了53%和68%，并使M3的AUC0-672和AUCinf分别降低了43%和15%。体内试验显示，每天多次服用阿帕鲁胺后会分别降低以下药物的AUC：咪达唑仑降低了92%（CYP3A底物），奥美拉唑降低了85%（CYP2C19底物），华法林降低了46%（CYP2C9底物），吡格列酮降低了18%（CYP2C8底物），非索非那定降低了30%（P-gp底物），瑞舒伐他汀降低了41%（BCRP和OATP1B1底物）13 ，14  。尽管开展了多个临床DDI研究，但申办方还开展了PBPK分析以模拟还未开展试验的临床场景，比如模拟稳态状态下，CYP2C8抑制剂（吉非贝齐），CYP3A抑制剂（例如酮康唑）和CYP3A诱导剂（例如利福平）对阿帕鲁胺和M3体内PK的影响。此外，估算不同场景下因DDI导致阿帕鲁胺总的体内暴露变化也是重要的，因为阿帕鲁胺与吉非贝齐合并用药时，吉非贝齐对阿帕鲁胺和活性主要代谢物（M3）的体内暴露的影响是相反的13 -15 。

该PBPK分析的成功在于通过阿帕鲁胺和M3详细的体外和体内吸收，分布，代谢和排泄曲线，并通过合适的数据验证所有的PBPK模型。阿帕鲁胺和M3的PBPK模型是通过来自以下研究的数据进行开发的：体外试验，人体物质平衡研究，PK试验和多个临床DDI研究。CYP3A和CYP2C8对阿帕鲁胺代谢的贡献通过与伊曲康唑和吉非贝齐合并用药的临床DDI研究进行了验证。阿帕鲁胺对CYP3A，CYP2C8和CYP2C19底物的DDI作用，分别用与咪达唑仑（CYP3A底物），吡格列酮（CYP2C8底物）和奥美拉唑（CYP2C19底物）合并用药的临床DDI研究进行了验证。利福平（CYP3A诱导剂）可显着降低酮康唑（CYP3A底物）的体内暴露。因为体内试验表明阿帕鲁酰胺显示出强的CYP3A诱导作用，因此阿帕鲁胺多剂量给药后，将导致酮康唑体内暴露量的降低15。采用PBPK模型模拟了2种场景，即酮康唑的体内暴露受到或不受阿帕鲁胺的影响。场景1是阿帕鲁胺降低了酮康唑的体内暴露，这代表了“真实世界”的场景；场景2是酮康唑的体内暴露不受阿帕鲁胺的影响，这代表了阿帕鲁胺与一种强CYP3A抑制剂（且不是CYP3A底物）合并用药的“最坏情况”的场景 13 -15 。

未开展临床DDI研究来评估利福平（CYP3A诱导剂）对阿帕鲁胺（CYP3A诱导剂和底物）体内PK的影响，但通过PBPK模型进行了该评估。为了模拟利福平诱导CYP3A后对阿帕鲁胺（CYP3A底物）的作用，及阿帕鲁胺自身的诱导作用，研发人员探索了乘法和加法诱导模型。该建模方法的充分性是通过CYP3A和CYP2C8清除阿帕鲁胺的贡献数据进行验证的，同时还使用不同的诱导模型获得了相似的DDI预测。阿帕鲁胺与利福平合并用药后，乘法模型或加法模型模拟分别得到阿帕鲁胺AUC降低了34%或22%。结果表明，在强诱导剂（阿帕鲁胺）给药的基础上叠加使用另一种强诱导剂（利福平）不会进一步显著降低底物的体内暴露。

康奈非尼Encorafenib是一种选择性的BRAF激酶抑制剂，主要由CYP3A清除（是CYP3A底物）。体外试验表明，康奈非尼是CYP3A的时间依赖性抑制剂和诱导剂。当每天一次给药的剂量超过50-800mg的范围时，体循环的暴露量小于剂量比例，在每天一次450mg给药后，稳态下的AUC和Cmax蓄积率为0.4。剂量依赖性和时间依赖性的PK数据显示，康奈非尼存在自身诱导作用的净效应 16。体内试验表明，康奈非尼单剂量给药50mg后，泊沙康唑（CYP3A强抑制剂）和地尔硫卓（CYP3A中度抑制剂）将使康奈非尼的AUC分别增加了3倍和2倍。

申办方开展了PBPK分析，以评估泊沙康唑（CYP3A强抑制剂），伊曲康唑（CYP3A抑制剂和底物）和利福平（CYP3A诱导剂）对康奈非尼稳态下的PK影响。在审评过程中，临床药理办公室OCP要求申办方进一步完善PBPK模型，以更好地描述康奈非尼200-550mg多次给药后的PK过程，并提高模型预测食物效应的性能，同时要开展康奈非尼和泊沙康唑，伊曲康唑在餐后状态下的DDI模拟。

最终的PBPK模型能够较好地捕获50 mg至700 mg单剂量和多剂量给药后，康奈非尼的体内PK行为。该PBPK模型可较好地描述泊沙康唑对康奈非尼体内PK的影响，但预测低估了地尔硫卓对康奈非尼PK的影响，存在和不存在地尔硫卓的情况下，康奈非尼的AUCR试验观测值为1.87，而AUCR预测值为1.09。审评小组的结论是，应谨慎解释伊曲康唑对稳态下的康奈非尼PK影响的预测结果，因为伊曲康唑除了是CYP3A抑制剂外，还是CYP3A底物，同时康奈非尼对CYP3A的作用（CYP3A的时间依赖性抑制剂和诱导剂）未经CYP3A敏感性底物（如咪达唑仑）的临床DDI研究验证。此外，还应谨慎解释利福平对康奈非尼PK影响的预测结果，因为该DDI模拟未包含康奈非尼自身的诱导作用。

艾伏尼布Ivosidenib是一种异柠檬酸脱氢酶-1抑制剂，用于治疗易感异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变的复发性或难治性急性髓系白血病。体外试验表明，艾伏尼布主要被CYP3A（98%）代谢，是P-gp的底物。当艾伏尼布的浓度大于等于IC 50 值(50μM)时，是CYP2C8，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A的弱抑制剂；同时还是CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP3A4的诱导剂17。

申办方开展了PBPK分析，以预测CYP3A抑制剂和诱导剂对艾伏尼布PK的影响。由于艾伏尼布既是CYP3A的底物又是CYP3A的诱导剂，所以审评过程评估了是否可用现有临床的PK数据来验证艾伏尼布的体外CYP3A诱导参数，从而不需采用艾伏尼布与CYP3A敏感底物开展的临床DDI研究数据来进行验证。该方法被认为是恰当的，因为艾伏尼布几乎完全被CYP3A酶代谢（98%）。此外，通过收集各种给药方案下艾伏尼布的PK曲线，可用于表征艾伏尼布对CYP3A敏感底物的诱导潜力。关键考虑因素是评估在载体上的校准诱导倍数和校准的诱导浓度，该浓度将用于支持艾伏尼布PBPK模型中的最大半数诱导浓度(IndC50)。艾伏尼布的CYP3A诱导参数（校准的最大诱导倍数）来自于阳性对照利福平校准的体外诱导试验。审评过程中，审评小组对通过使用血液中的4β-OH-胆固醇水平推导出体内IndC 50 值表示担忧，因为该数据显示出显著的个体间差异，并且无明显的剂量-效应关系。根据FDA的建议，申办方采用不同给药剂量水平的多剂量PK数据获得CYP3A的IndC 50 值。根据群体PK分析，艾伏尼布的表观清除率估算为1.63 L / h（与半衰期相比较，该采样时间过短，该结果存在不确定性），稳态时的表观清除率估算为5.39 L / h。最终的PBPK模型可以较好地预测健康受试者单剂量（500 mg）给药和癌症患者多次给药（100-1200 mg）给药后，艾伏尼布的体内暴露。在有/无伊曲康唑的情况下，该PBPK模型艾伏尼布的预测值AUCR为1.94，而试验观测值AUCR为2.69。导致预测低估的原因是因为该PBPK模型未考虑伊曲康唑对P-gp的抑制作用（艾伏尼布是P-gp的底物）17  。

PBPK模型还用于评估其他CYP3A调节剂（氟康唑，氟伏沙明，利福平，依非韦伦）对稳态下艾伏尼布体内PK的影响。根据艾伏尼布的自身诱导作用，还评估了艾伏尼布对咪达唑仑（CYP3A敏感底物）和伊曲康唑（CYP3A底物）体内PK的影响。该模型预测，艾伏尼布500 mg多剂量给药（每天一次）和咪达唑仑单次给药后，咪达唑仑的AUC将降低83%。该模拟结果用于引导处方信息的撰写 17 。

针对CYP酶介导的DDI且无临床DDI研究的PBPK分析

沃塞洛托Voxelotor是一种用于治疗镰状细胞血红蛋白 (HbS) 聚合抑制剂。体外试验表明，沃塞洛托由CYP酶，UGT酶，磺基转移酶代谢。沃塞洛托不是以下转运体的底物：OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2K。体外试验还表明，沃塞洛托是CYP3A的时间依赖性抑制剂，将使CYP2B6的mRNA表达增加2倍以上。体内cocktail研究表明，沃塞洛托不会改变咖啡因（CYP1A2底物），华法林（CYP2C9底物）和奥美拉唑（CYP2C19底物）的体内暴露，但将导致咪达唑仑（CYP3A底物）的体内暴露增加75%。其他的体内研究表明，沃塞洛托不会改变罗格列酮（CYP2C8底物）和美托洛尔（CYP2D6底物）的体内暴露18。

申办方提交的PBPK分析评估了沃塞洛托在预期上市的给药剂量（每天一次1500mg）时，作为酶促动药对其他药物的影响。该给药剂量高于之前已开展体内临床DDI研究的给药剂量（第1天和第2天为每天给药900 mg；在第3-5天或第3-7天为每天给药600 mg）。该PBPK分析被认为是依据充足的，因为该模型能够捕获沃塞洛托稳态下高剂量的体内PK过程，并采用与咪达唑仑，咖啡因，华法林，奥美拉唑，罗格列酮，美托洛尔合并用药的DDI研究数据进行了验证。

在审评过程中，审评小组进一步大范围地开展了沃塞洛托与CYP3A抑制剂或诱导剂合并用药时，其体内暴露变化的风险评估，尽管这并不是该PBPK分析的最初目的。根据人体物质平衡研究和体外CYP450重组酶动力学研究，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2B6对沃塞洛托总清除率贡献预计分别占56%，7%，5%，7%。根据人体物质平衡研究和体外化学抑制剂研究，CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19，CYP2B6对沃塞洛托总清除率贡献预计分别占36%，14%，10%和14%。PBPK建模和模拟方法还评估了CYP3A调节剂（酮康唑，氟康唑，依非韦伦，利福平）对沃塞洛托体内PK的影响，其中该PBPK用到了CYP3A4酶占总代谢清除百分数（fmCYP3A4）的2个估算值，它们分别为0.36和0.56，该数据来自体外试验 18 。此外，还用PBPK评估了可能影响沃塞洛托DDI评估的其他因素，包括其他未涉及的转运体及其分布；使DDI对fmCYP3A的敏感性降低的低清除率；CYP3A的时间依赖性抑制剂作用。尽管未开展专门的临床DDI研究来评估CYP3A调节剂对沃塞洛托体内PK的影响，但还是开展了大范围的PBPK分析，通过使用一系列不同的fmCYP3A值来评估对应的DDI风险。PBPK分析为沃塞洛托与CYP3A调节剂合并用药提供了一系列的沃塞洛托体内暴露变化情况，PBPK分析结果与PK-PD分析相结合足以指导沃塞洛托的剂量调整 18 。根据PBPK分析的结果，与CYP3A抑制剂和诱导剂合并用药后推荐剂量的调整，将在处方信息的第2，7，12.3章节中展现。

该应用案例的亮点是阐述了在无专门的临床DDI研究的情况下，PBPK建模和模拟方法与体外研究相结合，从而预测相关场景下的DDI。

将机制性吸收模型整合到儿科人群PK预测的PBPK分析

PBPK在儿科人群中的预测一直是人们高度关注的领域，尤其是预测小于2岁的受试者。而然，儿童个体发育对清除率的影响对PK变化起很大的作用，同时儿童个体发育对一些小分子的吸收也有较大的影响。对于这样的小分子药物可能需要评估所有的不确定度来源（例如吸收，分布，消除）。我们将在本节阐述一个案例：整合了机制性吸收模型，从而描述儿童发育生理学对小于4岁儿童PK的影响。

恩曲替尼Entrectinib是一种激酶抑制剂，用于治疗转移性ROS1阳性非小细胞肺癌和某些类型的实体瘤。恩曲替尼溶解度低且溶解度呈pH依赖。体外试验表明，主要被CYP3A代谢。体外试验显示，恩曲替尼及其主要活性代谢物M5对CYP3A，CYP2D6，CYP2C8和CYP2C9有抑制作用，对CYP3A有诱导作用。体外试验还显示，恩曲替尼和M5还对P-gp，BCRP，OATP1B1，MATE1有抑制潜力。在一项临床DDI研究中，恩替替尼600mg多剂量给药（每天一次）后，恩替替尼将使咪达唑仑（CYP3A底物）的AUC增加50%，Cmax降低21%。体内研究显示，恩曲替尼600 mg单剂量给药后，将使地高辛（P-gp底物）的Cmax和AUC分别增加28%和18% 16 。

申办方开展了PBPK分析，以评估恩曲替尼在刚出生到20岁的受试者中的PK。申办方开发了2个儿科PBPK模型。探索了2组儿童个体发育对应的CYP3A数据，每个模型都使用了这2组数据，一个是软件默认的文件数据，另一个是Upreti等人发表儿童个体发育数据 19 。在第一个儿科模型中，根据成人和儿科人群的吸收差异调整了渗透性，这种调整无法完全和机制性地捕获胃肠道生理变化对PK的影响，因此难以进行外推。因此，这个模型未开展进一步的评估。第二个儿科模型中，整合了机制性的口服吸收模型，并采用了软件默认的儿童个体发育对应的CYP3A数据。第二个儿科模型能够调整儿童人群的胆酸盐浓度，以捕获胆酸盐浓度和溶解度之间的相互作用，及其该作用对恩曲替尼体内PK的影响。该模型可以较好地捕获到在4-20岁受试者中观测到的恩曲替尼PK情况，16名受试者中的11名的AUC预测值/AUC观测值在0.5-1.5倍范围内。但是，该模型的预测结果似乎高估了5名小于4岁的儿童受试者的体内暴露，这可能是因为年幼的受试者的吸收和儿童个体发育对应的CYP3A存在很大的不确定度 20 。本案例的亮点是在预测儿科人群PK时，整合了机制性吸收模型；机制性吸收模型对难溶性药物是十分必要的。需要进一步分析比较在不同化合物中，这两种模型的预测性能（根据经验缩放吸收参数vs机制性吸收模型）。

结 论

本综述中，FDA临床药理办公室OCP汇总了2018-2019收到的用于支持NDA申报（非补充申请）的PBPK分析，及其对处方信息的影响。与前几年相比，2018年和2019年的新药批准申报材料（包括NME和BLA）中含有的PBPK的数量有所增加1。OCP重点介绍了几个案例，以说明近期申报材料中PBPK分析的复杂性，包括评估OAT3介导的DDI，基因多态性对PK的影响，药物同时作为CYP3A底物和调节剂介导的复杂DDI；提供无专门的临床DDI研究情况下的推荐剂量；儿科人群的PK预测。

尽管PBPK分析在监管决策方面的应用已取得了巨大的进展，但在某些情况下，有些模型被认为不足以达到预期目的（表1），并且模型需要进一步的优化或采用其他方法（例如临床研究）。审评人员认为模型不恰当的原因是根据申办方的特定应用及提供的所有证据而定的；但一些常见问题包括：

关键的假设无法通过合适的研究数据来进行验证。

• 当模型存在大的不确定度时，无相关的体内研究数据来验证模型。例如，特定人群，根据体外试验直接推算体内的fmCYP值（某一特定酶对总的药物代谢的贡献），根据多重诱导和抑制作用预测净效应等。
  

• 模型预测结果低估或高估了PK或DDI效应的试验观测值。

• 没有适当的理由说明模型可以不包括主要或活性代谢物。

• 用于鉴定消除或处置途径的探针底物模型未得到很好的表征。

• 探针基质模型的消除或沉积途径未得到很好的表征。

PBPK的提交和审评报告可在Drugs @ FDA中的新药批准下获得，这为利益相关者和科学界进一步发展PBPK建模领域提供了宝贵的资源。PBPK建模应被视为一种工具：整合已有的知识去预测未知的世界。

致 谢

作者致谢了Colleen Kuemmel，Xinning Yang, Elimika Pfuma Fletcher, Ying-HongWang, Issam Zineh博士对本文的贡献。作者还致谢了文中所提到的开展了PBPK分析的科学家们，以及参与申报材料中进行PBPK审评的人员。

利益冲突

作者无可披露的信息。

声 明

本文中表达的观点是作者的观点，不代表FDA的官方观点和政策。案例仅用于说明目的，无意或不应推断出FDA的官方的支持或认可。

原始文献

Application of PBPK Modeling and Simulation for Regulatory Decision Making and Its Impact on US Prescribing Information: An Update on the 2018-2019 Submissions to the US FDA's Office of Clinical Pharmacology.

Xinyuan Zhang, Yuching Yang, Manuela Grimstein, Jianghong Fan, Joseph A Grillo, Shiew-Mei Huang, Hao Zhu, Yaning Wang. J Clin Pharmacol. 2020 Oct;60 Suppl 1:S160-S178